制药厂压缩空气系统GMP符合性监测
直接用于药用物料流动和过程控制的压缩气体需要高度重视，并始终如一地整合到良好生产规范(1,2)的洁净室技术系统中。如果从储存设施(压力容器中的气体或随后蒸发的液氮)供应的压缩氮气仍由氮气制造商的分析证书(CoA)定性地保证，那么现场产生的压缩空气将变得更加困难:压缩是利用环境空气作为资源进行的，不同地点的空气可能有很大不同，也可能受到环境影响的强烈影响，而环境影响对质量有直接影响。
只有在进一步的提纯分布中才能产生适宜的质量。为了掌握这些一般条件，需要一个与应用仔细相关的规范，一个有效的处理和分发技术，以及最重要的是，通过随后批准在产品上或在产品中使用的监视，对规范进行面向使用的监视。
本文旨在展示验证过程中风险和规格、机会和责任之间的关系，特别是在样品链中使用现代和校准测量技术。
制药环境中的压缩空气
压缩空气是一种“昂贵的物质”，不仅当你看成本使用能源运行一个可靠的方式压缩空气网络。还有一个原因是压缩空气通常比预期的更接近(或在)产品中。
特别是，这包括过程，如吹出初级包装，在无菌条件下将产品从容器运输到灌装针，到干燥容器，或在冻干机或发酵罐高真空后排气。压缩空气对产品的影响非常小，因此在GMP(1,2)系统中需要高度重视。
这是一个制药厂的自动加油站。
在官方检查的众多报告中，经常有人批评既没有一个明确的规范，也没有一个可持续的资质，也没有围绕压缩气体的运行进行GMP管理。特别是，规范的创建没有被执行，或者仅仅是不充分地执行。
其原因当然是，与液体介质相比，如净水剂或注射用水，欧洲药典没有明确的规范。这一规格，"空气麦地那斯"是在Eur。，不适合压缩空气的规格，因为它描述了呼吸空气供应的病人接受标准。
国际标准化组织ISO 8573(3)的参考只有有限的用途，因为这里定义了颗粒浓度、压力露点和含油量的限值分类，但不建议在哪个药物应用和哪个类别或规格是必要的和应使用。ISO 8573也没有说空气中细菌的可能规格类似于欧盟的GMP指南附录1。
在最近几个月的正式视察过程中，这一事实已被视为一种趋势。压缩气体氮气和压缩空气因此成为监视的焦点。更多:关于压缩空气系统GMP义务评估的官方意见发表在德国联邦健康保护中央办公室的“助手备忘录——对无菌制造商的监测”(4)中，其中指出:
“在指定与产品接触的压缩空气或与产品接触的表面时，必须注意以下几点:除了所生产的产品类型外，风险评估还必须考虑系统设计和出口空气的质量。”
关于碳氢化合物的评价，应该指出，压缩空气中的油污染是油气溶胶、油蒸汽和其他碳氢化合物的混合物。因此，将“油”定义为原子数≥6 C的碳氢化合物混合物(ISO 8573- 1:10 0)是合适的。因此，必须澄清测量方法和记录的油成分。碳氢化合物监测对于无油空压机也是必要的，因为相应的污染物也会通过进气引入。需要考虑ISO 8573中描述的以下纯度参数:
- 细菌计数/颗粒的限制是预期的。
- 对水和碳氢化合物的在线监测可能是必要的，特别是对于那些由于使用制冷干燥器或带油冷却的空压机，有较高的不符合规范要求的风险的系统。
有了这个澄清，没有极限值根据ISO 8573定义，但方向是明确的。为了定义规范，现在建议根据德国机器和工厂制造商协会(VDMA)根据应用程序(产品的临界度)进行分类。例如，在无菌区域使用时，“压缩空气与无菌包装材料(工艺空气)的直接接触”在VDMA 15390(5)标准中定义为以下验收标准:
- 固体污染物的最大粒径和密度:Class 1，对应0.1µm和0.1mg/m³。
- 环境温度> + 10°C的压力露点:Class 4，对应于+ 3°C Td。
- 环境温度<+ 10℃时的压力露点:2/3级，对应-40℃Td /-20℃Td。
- 最大含油量:第1类，对应于0.01 mg / m³。
- 不育:是的
安全质量食品标准:5压缩空气标准-网络会议记录下载幻灯片并观看免费网络直播的录音，学习:
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压缩空气中的污染风险
作为在GMP环境下使用压缩空气安全性的主要论据，审核员在检查情况中反复表明，使用“无油空压机”就足以确保合格和无污染的压缩空气。不幸的是，这是一种谬论，因为污染的风险通常比预期的或已知的要大得多。简化后，可分为两个方面:
- 压缩空气处理中有活性污染。
- 被连接的空气消耗系统被动污染的压缩空气。
细菌培养在中等培养皿中进行。
在主动污染的情况下，发现污染的主要原因是使用油冷却的空压机。但除此之外，还需要在吸入的环境空气中寻找其他污染物之一。
根据进气口的位置，大量的颗粒和油污染物以气溶胶的形式从环境中被吸入和压缩。来自空压机运动部件的颗粒和含油量形式的(大多是轻微的)污染，尤其是长时间运行后，也必须考虑到。此外，大量的水分来自空气，因此空气中的细菌可能进入运行中的系统，从而进入管网。
在被动污染的情况下，对压缩空气质量的危险是，由于不利的同时因素或管道尺寸不足，“大用户”导致压缩航空系统中的超压转向真空系统。
在无菌通风用压缩空气的情况下,如容器分为真空阶段汽相已经崩溃后,蒸汽灭菌后,或者当阀门开启时的高真空冷冻干燥器的压缩的航空公司,压力线系统的状况是相反的。这里的主要风险是，它可能发生在“最坏的情况”下，在压缩空气网络中产生如此大的临时负压，通过压缩航空公司从其他操作区域进入系统的反污染。
在设计压缩空气网络时，在连接新用户之前，应在内部变更控制过程中对其进行基于风险的检查和计划，或将其考虑在内。为了避免这种影响，可以考虑在压缩航线中使用所谓的“阻塞和排放回路”和/或安装止回阀。在任何情况下，这一事实也应作为符合GMP的网络的安装确认(IQ)/运行确认(OQ)确认的一部分进行检查。
无论是主动污染还是被动污染:在制药厂的压缩空气网络中，通常分支非常广泛，这一原则适用于:“网络中的东西仍然留在那里!”
在大多数情况下，清洁是不可能的，或者通常不打算在航空公司计划的过程中。为了使压缩航线内的污染水平完全可见/可控，因此建议安装一个所谓的“检查管道”，即一段约。50 - 100厘米(cm)，可以拆除和检查使用三钳连接作为计划维护的一部分。在极端情况下，污染程度可能导致压缩空气网络的部分或全部翻新或更换。
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压缩空气系统和分配的资格鉴定
在考虑压缩空气系统时，最常被问及的问题之一是需要完全限定压缩空气产生和分配的所有组件。这里的第一个困难是，与工艺工厂(例如无菌工艺灌装线)相比，gmp合规规划考虑到空气压缩机的“卫生设计”几乎是不可能的。即使制造商偶尔提供的空压机“符合gmp”，在无油操作时，这通常只指无油冷却和减少润滑/颗粒释放部件。
因此，根据良好工程规范(GEP)的规定，检查空压机(包括安装)的技术适用性，并提供所有技术相关文件，成功的调试也有文件记录，这是公认的GMP实践。在这种背景下，一个经典的IQ/OQ资格似乎相当不合适。这应该在GMP公司的验证主计划(VMP)“GMP与GEP”(6)中列出或定义。
ISPE在2014年采用了这种方法，并在国际制药工程学会(ISPE)的“工艺气体良好实践指南”中评论如下:
“天然气生产通常遵循良好工程规范(GEPs)。欲了解更多信息，请参阅ISPE良好工程实践。气体不是药品，不需要按照良好生产规范生产。
然而，gmp关键是压缩空气的定性制备，其使用目的是不对所选规格产生任何负面影响，并用于与产品相关的过程领域。准备所需的所有组件的适用性和分销过程中设计资质(DQ), IQ, OQ阶段,包括足够的性能资格(PQ),是一个强制性的资格的一部分作为GMP /验证和结果的偏差或变更管理系统。
在类比GMP / GEP方法中,压缩空气的分布和处理,专门用于技术使用在洁净室之外,这意味着没有直接或间接产品接触,可以被视为一个创业计划系统,因此不受正式资格的规则。
在鉴定过程中，必须特别注意连接的工艺设备/空气消耗者。这里也必须确保过程中潜在的超压或真空条件不会由于污染物回流到管道系统的风险而对压缩空气系统对系统内部管道产生负面影响。
压缩空气系统中用于确认的系统边界应是过程系统的转移点，例如，过程系统的压力监测传感器也应进行确认检查，必要时应定期校准。
质量检查/抽样
随着压缩空气被分类为制药使用中的关键介质，按照内部规范定期检查压缩空气质量是验证系统不可缺少的一部分:与制药水系统一样，试运行后，样品图纸计划也应作为PQ的一部分，用于持续运行。
监测点的数量和采样频率应在风险分析的基础上确定和计划。这可能包括，基于压缩空气的应用，配电系统的复杂性(例如长度，分支)或连接到可能的污染风险。
在任何情况下，样品的绘制都应该是安全的，没有不必要的外部污染的风险。所选测量方法的选择应使所定义的规格能够按照GMP实际确定。最后一点尤其不太容易，因为对于单个参数颗粒，水分和油含量，以及空气中细菌的安全样本。这就需要使用大量不同的测量技术和采样方法。
考虑到所涉及的挑战，使用合适的测量设备来监测压缩气体系统的物理参数是很重要的。例如，由gmp-experts GmbH和SUTO iTEC开发的一种设备可以在有效条件下测量压缩空气监测中的所有相关测量参数，包括空气中的细菌，并添加空气细菌收集器。
图中显示的是SUTO iTEC的S600/AirCheck4压缩空气质量分析仪，该分析仪带有一个附加的采样单元，用于等速颗粒采样。等速取样装置用于根据ISO 8573(3)准则对空气中携带的颗粒进行取样。
确保传感器的功能是处理与gmp标准气体质量检测相关的测量技术的主要挑战之一。在这里，也是一个基本的GMP要求，测量传感器使用进行定期校准。因此，重要的是要确保溯源到国家标准，在该标准中，所有测量设备都必须溯源到物理测量变量的最高精度实例。进行的所有校准必须符合EU-GMP指南的要求，并必须根据良好文件规范进行充分记录。
确保安全生产
压缩空气系统的GMP是以风险为基础的相互作用的质量参数的定义和他们的实施在合适的生产和分销技术。但只有符合gmp的资格认证和定期取样才能确保避免药品污染的风险。
关于作者
Wolfgang Rudloff, GMP -experts GmbH的创始人和首席执行官，是一名机械工程师，在洁净室技术和GMP管理方面的认证专家，他在制药行业拥有30年的管理经验。
Simon Gleissner是SUTO iTEC的空气质量仪器产品经理，电邮:s.gleissner@SUTO-iTEC.com．
关于gmp-experts GmbH是一家
GMP -experts GmbH成立于2008年，是一家专注于制药、化妆品和食品行业GMP咨询、项目管理和GMP培训的国际化咨询公司。专业从事积极质量体系的评估和整体改进，过程和物流链的优化，偏差和变更管理，供应商和服务提供商的认证审计，以及临时授权的假设。欲了解更多信息，请访问gmp-experts.de．
关于苏乔伊特
SUTO iTEC产品在压缩空气和气体系统的测量和监测领域的应用中扮演着重要的角色。自2005年成立以来，SUTO iTEC(前身为CS-iTEC)从未停止过可靠测量技术的创新。除了一些商品，所有的SUTO产品都是自主开发和制造的，非常注重质量和客户利益。对我们来说，服务意味着接近我们的客户，找到个性化的解决方案，并在需要时迅速做出反应。我们通过在德国和中国的主要网点，以及在20多个国家的子公司和长期合作伙伴，实现了这一服务定义。我们能够将德国人对精度和质量的追求与亚洲人对创新和速度的追求结合在一起，这是任何市场领导者所必须具备的四个特质。欲了解更多信息，请访问www.suto-itec.com．
所有照片由SUTO iTEC提供。
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参考文献
1) 2009年3月EG GMP指南附录1“无菌药品生产”。
2) EG GMP指南，附件15“确认和验证”，2015年10月。
3) ISO 8573 - 1:2010。
4) ZLG Aide备忘录07120604“监测无菌制造商”，2015年1月。
5) VDMA标准页15390-1,2014年12月。
6) ISPE《工艺气体良好实践指南》，2011年7月。
